Функционализирани β-дикарбонилни съединения – получаване и приложение в синтеза на природни и биологично активни вещества

Проектът е финансиран от Фонд „Научни изследвания“ към МОН с общ бюджет от 170 000 лв. и има за цел да развие и усъвършенства оригинален подход за получаване на β-дикарбонилни съединения, както и да разшири обсега на неговото приложение. Планирано е получаването на широк набор от различно функционализирани β-дикарбонилни съединения и изследване на приложимостта им в синтеза на природни и биологично активни съединения като потенциални отправни позиции към нови лекарствени вещества. Проектът допринася за развиване на капацитета на Химическия факултет за изследователски дейности в областта на органичната химия и органичния синтез. Активно участие в изследователския екип имат студенти, докторанти и млади учени. В рамките на проекта е защитена една дисертация за научна и образователна степен „доктор“ (ас. д-р Йорданка Сапунджиева) и три дипломни работи в бакалавърска и магистърска степен. Значителна част от бюджета е инвестирана в апаратура, което наред с постигнатите изследователски резултати допринася за устойчивост и продължаване на изследователската работа след приключване на проекта.

Проектът се реализира основно от колектива на катедра Органична химия, с експертното сътрудничество на изявени чуждестранни учени – проф. д-р Марк Молони и проф д-р Франциско Алонсо. Ръководител на проекта е доц д-р Пламен Ангелов.

В резултат на изпълнението на проекта са получени широк спектър от разнообразно заместени β-кетоамиди – γ-фенил, γ-нитрофенил, γ-фенокси- и γ-фениламино-β-кетоамиди, дикетоамиди и кетоамид-естери с различна дължина на веригата, кетоамидни производни на аминокиселините пролин и саркозин, както и кетоамидни производни на някои профенови противовъзпалителни средства (Ибупрофен, Кетопрофен, Напроксен).

Получени са вещества от 2-алкил-4-хинолонов тип, шест от които са известни природни биологично активни продукти от бактериален и/или растителен произход. Получени са нови, неописани до момента в литературата 2-алкил-4-хинолон-3-карбоксамиди и някои техни N-хидрокси производни. Демонстрирано е, че β-кетоамиди и 2-нитробензоилхлорид могат да бъдат използвани като удобни прекурсори към разнообразни 4-хинолонови производни. Подходът се реализира в малък брой етапи, при меки условия, и позволява лесно въвеждане на дълговерижни алкилови и естерно-функционализирани остатъци в C-2 позицията на хинолоновото ядро. Тези характеристики на метода го правят особено полезен в търсенето на нови структурни аналози на някои бактериални кворумни сигнални молекули. Две от новoсинтезираните съединения са показали висока активност срещу Грам-положителните бактерии S. aureus (MIC ≤ 6.25 µg/mL и ≤ 3.12 µg/mL, измерени чрез серийни разреждания), а едно е показало широкоспектърна активност срещу шест ралзични щама при концентрация 100 µg/mL (оценено по агар-дифузионен метод). За пръв път е осъществен тотален синтез на алкалоида еволионин С. За пръв път е описана протонно-подпомогната енолизация при N-хидрокси-4-хинолони и са изолирани хидрохлориди на 4-хинолинол-N-оксидна тавтомерна форма.

Pseudane IX
(алкалоид на Ruta angustifolia и метаболит на P. aeruginosa)

HQNO
(антибиотичен метаболит на Pseudomonas aeruginosa)

Evollionine C
(алкалоид на Evodia rutaecarpa)

Синтетични аналози със силно антибактериално действие срещу S. aureus

Получени са поредица нови бензодиазепинови и пиролобензодиазепинови енамини, чиято структура наподобява тази на фулигокандиновите алкалоиди. Пиролобензодиазепиновите производни са получени с висока енантиомерна чистота (e.r. > 99:1).

Синтезирани са 7 нови съединения с очаквано антиконвулсантно действие (три от тетрахидроизохинолинов тип, три от пиримидоизохинолинов тип и едно спироизохинолиново производно).

Oткрити са три нови вещества с висок афинитет към йони на Au, Pt, Pd and Hg. Постигнато е количествено извличане на аналитите след оптимизация на експерименталните условия.